专栏｜如何进行处方风险评价与获得稳健性处方？

赵健铤

赵健铤毕业于大理大学，药用特种昆虫开发国家地方联合工程研究中心。加入博腾前，赵健铤曾在复旦张江、药明康德、京新药业任职，主要从事复杂注射剂项目，特别在脂质体/微球领域有一定的项目经验。

博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章，话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间、控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD、检测系统分析（MSA）、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容，敬请期待！也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议！

前言

药品处方的开发，首先对API及辅料的关键物料属性（CMA, Critical Material Attributes）进行识别，从原辅料相容性、建立初步的处方及进行初步处方风险评价，通过单因素实验（OFAT）、DOE设计等工具对风险进行验证及作出相应的应对策略，找出设计空间，最终获得稳健性处方。笔者在本文中主要介绍处方的风险评价与获得稳健性处方的方法。

定义：质量源于设计(QbD, Quality by Design)

ICH Q8中对QbD定义是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，从预先确定的目标出发，强调对产品和工艺的理解以及工艺控制。

QbD的关键要素：

QbD关键要素的关系梳理：

开展处方风险评价的必要性

API及辅料具有多种多样的物料属性，进行全方面考察研究，工作量大，效率低。因此有必要通过项目经验、知识背景、专利文献等对API及辅料进行CMA筛选及初步风险评价，通过辅料相容性研究、初步单因素考察API与辅料对制剂的影响、正交试验/DOE设计、稳定性考察、加速/长期试验等对初步风险评价做出风险验证，及作出风险应对策略降低风险，统计分析中获得API及辅料的变量空间，最终得到稳健性的处方。

API及辅料的多样性物料属性及获得稳健性处方的过程：

稳健性处方的评判

稳健性的处方经得起验证，不会因为处方小范围的变化就会导致最终产品出现重大的变化（eg.1、片剂处方中粘合剂或崩解剂的微小变化导致崩解或溶出发生剧烈变化；2、缓释微丸包衣增重的微小变化导致溶出发生剧烈变化；3、注射剂pH值的微小变化导致杂质发生剧烈变化；4、维持片剂溶出符合要求且稳定的硬度范围较为狭窄），因此需要有合适的工具为评判处方的稳健性做出贡献。

药物开发目标是得到稳定性好的产品，稳定性好的产品离不开稳健的处方、工艺及分析方法，技术人员借用风险评价、DOE设计、风险控制策略及生命周期管理等手段，将其融入到制剂的开发中，为制剂研发保驾护航。

定义：关键物料属性（CMA, Critical Material Attributes）

指某种物料（起始原料、中间体、试剂）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布。

如一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性（CQA）就可能变成输入时的关键物料属性，因此物料不仅仅指狭义的原料药和辅料，还包含中间体（eg.干颗粒、混粉、素片等）。

CMA，CPP，CQA之间的关系：

开展处方风险评价的工具

API及辅料属性具有多样性，进行全面考察研究，工作量大，效率低下，不切实际。开发者需要通过项目经验、知识背景、专利文献或书籍等对API及辅料进行初步筛选，通过辅料相容性研究建立初始处方，并进行初步风险评价，以单因素考察API与辅料对制剂的影响、正交试验/DOE设计、稳定性考察、加速/长期试验等工具对初步风险评价做出风险验证，寻找应对策略降低风险因素。

常规物料筛选方法与风险评价方法筛选比较：

处方风险评价的常用工具与使用流程：

进行处方风险评价的步骤（以API为例）

3.1 筛选物料属性，确定CMA

药物开发生产中稳定的原料来源，是至关重要的一环，根据ICH Q11确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择），从中寻找API的CMA（eg.纯度、溶解度、晶型等）。

3.2 API的风险评价

使用风险评价的工具，对处方进行初步风险评价，CMA对工艺单元操作得到的CQA及iCQA的影响，关键工艺操作的影响等，按照高中低进行分级。根据风险分级撰写项目开发计划，有针对性的对高、中风险做出验证，采用风险把控及应对策略降低风险。

初步处方风险评价例表：

Table1 : Preliminary impact of Material Attributes of API on CQAs, KPP

处方风险把控及应对策略：

结语

为获得稳健的药物处方，从建立初步的处方，作出初步风险评价，到单因素试验（OFAT）、DOE设计等工具获得处方的稳健空间，最后获得稳健性处方。稳健的处方结合稳健的工艺得到稳健性好的产品，达到研发的终极目的。

参考文献：

1、ICH Q8 Pharmceutical Development

2、ICH Q9 Quality Risk Management

3、ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances

- END -

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